Pałac został wzniesiony w 1573 na zamówienie papieża Grzegorza XIII z przeznaczeniem na letnią rezydencję. Wkrótce stał się głównym gmachem administracji Państwa Kościelnego, wielokrotnie odbywało się w nim też konklawe. Po zjednoczeniu Włoch stał się oficjalną (choć nie zawsze rzeczywistą) siedzibą królów tego państwa. Od czasu zniesienia monarchii w 1946, rezydują tu kolejni prezydenci Republiki Włoskiej.